Nádej do budúcna

Výskum tinnitusu je na vzostupe

 

Veľakrát všetko začína ráno. Či už  vojak, návštevník koncertu alebo „len“ obyčajný a nič netušiaci okoloidúci, vystavený nečakanému hluku, odchádza z miesta činu s príznakmi tinnitusu – neodbytným zvonením v ušiach. Za týmto nepríjemným postihnutím môžu však stáť aj ďalšie príčiny, ako napríklad zápal stredného ucha alebo potápanie sa v hĺbkach, kde je vysoký tlak, ktorý má za následok poškodenie vláskových buniek v slimákovi vnútorného ucha alebo narušenie sluchového nervu. Až donedávna bolo zmieňované poškodenie považované tiež za príčinu sluchových halucinácii, ktoré často postihujú ľudí s tinnitusom. Teraz však odborníci zistili, že celá táto problematika je oveľa zložitejšia, ako si doteraz mysleli.

 

Jennifer Melcher z Massachusettské očnej a ušnej kliniky tvrdí, že „poškodenie vláskovných buniek a vlákien sluchového nervu určuje podmienky pre rozšírenie tinnitusu,“ dodáva však, že pravým vinníkom je v skutočnosti mozog, ktorý si kompenzuje stratu jednotlivých zvukových informácii z ucha tým, že zosilňuje hlasitosť zvukových signálov, ktoré sa snaží zachytiť. Doktor Navzer Engineer, vedúci vedecký pracovník dallaskej firmy MicroTransponder, ktorá vyvíja neurostimulačné lieky proti tinnitusu, súhlasí: „Mozgové bunky neustále pracujú, a to aj v prípade, že z ucha neprijímajú žiadny zvuk.“

 

Vedci zatiaľ nevedia, kedy tento stav prechádza z ucha do mozgu. Rovnako tiež nevedia, či je za zosilnením spontánnej nervovej aktivity v sluchových dráhach primárne zodpovední mozog alebo periférna nervová sústava. Efekt je však vo výsledku rovnaký: mozog začne zachytávať zvuky, ktoré si sám vytvoril. „Patológia je v uchu… zvuky sa však tvoria v samotnom mozgu,“ dodáva Engineer.

 

Berthold Langguth, predseda výkonného výboru Tinnitus Research Initiative (voľne preložené ako Iniciatíva pre výskum tinnitusu), prirovnáva tieto kompenzačné zvuky k tzv. fantómovej končatine, ktorá sa často vyskytuje u pacientov po amputácii – títo pacienti majú pocit (sprevádzaný bolesťou), že o amputovanú končatinu neprišli a stále ju môžu používať. Rovnako ako u fantómovej končatine nie je ani v tomto prípade na vine iba jedna časť mozgu. Na vnímanie tinnitusu sa okrem zvukovej kôry podieľa tiež limbická kôra (konkrétne amygdala, emočné centrum mozgu), rovnako ako kôra spánková, temenná a senzomotorická.

 

Kľúčovým faktorom pre vývoj skutočne účinnej liečby by   mohlo byť hlbšie preskúmanie a pochopenie podstaty tinnitusu. Jeden z piatich Američanov trpí tinnitusom, vrátane viac ako milión veteránov, ktorí boli počas svojej služby pravidelne vystavovaní nadmernému hluku a teraz sú sužovaní ťažkými formami tohto postihnutia. Liečebné metódy sú zatiaľ obmedzené iba na kognitívne behaviorálne terapie, ktoré pomáhajú utlmiť nežiadúce zvuky, či cvičenia, pri ktorých sa sťahujú svaly hlavy a krku (napr. zatnutie zubov) za účelom regulácie výšky a hlasitosti nepríjemných tónov. Pre tých, ktorí trpia vážnymi psychickými a emociálnymi následkami tinnitusu však stále neexistuje žiadna farmaceutická liečba ani terapia. „Títo ľudia bývajú veľmi zúfali a nedá sa im nijako pomôcť,“ dodáva Engineer.

 

 

Vo vnútri ucha

 

Zatiaľ najvyspelejšia liečba, na ktorej vedci práve usilovne pracujú, sa zameriava na sluchové neuróny, ktoré spojujú vláskové bunky vnútorného ucha so sluchovou kôrou. V polovici 90.-tich rokoch minulého storočia prišli vedci vo francúzskem Insernu v Montpellier na to, že chemicky vyvolaný tinnitus u krýs má spojitosť s up-regulovanými N-methyl-D-asparagovými (NMDA) receptory na kochleárnych neurónoch zvierat. NMDA receptory hrajú dôležitú úlohu pri formovaní nových synapsii v týchto neurónoch a regulujú množstvo ďalších nervových receptorov. Vedci z výskumného ústavu Inserm v roku 2003 po spojení so švajčiarskym podnikateľom Thomasom Meyerom a jeho firmou Auris Medisal, tiež vypozorovali zvýšenie hladiny NMDA receptorov u hlodavcov trpiacich tinnitusom spôsobeným akutraumatem. Pred akustickým traumatom boli zvieratá vycvičené tak, aby vyskočili na tyčku ako náhle začujú zvuk. Po traumate však hlodavci stále pokračovali v tomto chovaní a to aj vtedy, keď absentoval vnútorný zvuk.

Aby vedci tinnitus vyliečili, pustili sa do vývoja lieku, ktorý by blokoval NMDA receptory. V týchto dňoch Auris testuje malomolekulové liečivo S-ketamin v dvoch klinických štúdiách tzv. Fáze 3 u pacientov s traumaty vyvolaným tinnitusom (látka AM-101). Vakcína, ktorá je aplikovaná priamo do vnútorného ucha pomocou  troch injekcií počas troch dní, musí poruchu zachytiť, kým sa nachádza v uchu, teda  skôr   si mozog začne kompenzovať stratu jednotlivých zvukov keď sa tak stane, žiadna ďalšia úprava receptorov v sluchovom nerve už  nepomôže.

Keďže  nie je známe, kedy k tomuto presunu z ucha do mozgu dochádza, jeden zo súčasných pokusov, ktorý zahrnuje zhruba 300 európskych pacientov, testuje výhradne tých pacientov, u ktorých tinnitus prepukol maximálne tri mesiace pred zahájením liečby. Druhá štúdie, zahrňuje 330 severoamerických pacientov, sa zameriava na terapiu postihnutých do jedného roku od traumatu. Predbežné výsledky naznačujú, že S-ketamin je účinný v post-traumatickom období dlhšom ako tri mesiace, ale kratším, než jeden rok. Z tohto dôvodu sa ďalšie etapy pokusu zameriavajú na horizont štyroch až šiestich mesiacov. Tieto štúdie mali byť dokončené koncom minulého  roku a Auris verí, že ich predloží Úradu pre kontrolu potravín a liečiv k schváleniu počas to tohtoročného leta. Langguth, ktorý s Auris nijako nespolupracuje, tvrdí: „Je tu nádej, že by tato štúdia mohla ukázať svoje výhody a možno sa dokonca stane prvou preukázateľnou účinnou liečbou tinnitusu.“ Vzhľadom na to, že je látka aplikovaná  priamo do ucha, verí Langguth, že by mohla byť čiastočne prospešná i pro pacientov postihnutých stratou sluchu (ktorá je veľmi častou komorbiditou tinnitusu).

„S-ketamin pravdepodobne nebude fungovať na všetky druhy tinnitusu. Myslíme si, že je dôležité uspieť aspoň v niektorej  oblasti a potom uvidíme, čo budeme môcť urobiť s ostatnými,“ hovorí Meyer.

 

Chemicky modifikujúce neuróny

Ďalší tím vedcov medzitým vyvíja liečbu zameranú na mozog. Tieto lieky sú určené pre pacientov, ktorých už tinnitus postúpil do sluchovej kôry. Jeden zo skúmaných spôsobov si vyžaduje manipuláciu s draslíkovým kanálom, ktorý nájdeme po celej sluchovej dráhe.,, Využitým draslíkového kanála ako modulátoru môže byť aktivita v hlavnej sluchovej dráhe zmenená“ hovorí Langguth.

Spoločnosť Autifony therapeutics, sídliaca vo Veľkej Británii, vznikla v roku 2011 ako vedľajší produkt GlaxoSmithKlineovho výskumu draslíkových kanálov v sluchovom systéme. Charles Large, riaditeľ spoločnosť Autifony, sa spolu so svojim kolegom Giussepe Alvarem zaoberaj vývojom skôr nepreskúmaných Kv3 draslíkových kanálov, ktoré sa nachádzajú po celom mozgu a obzvlášť vo veľkom množstve v sluchovom nerve a v sluchovej kôre, kde umožňujú neurónom dávať rýchle signály. Keď sme vystavení veľkému hluku, tieto kanály sa poškodí a prestanú správne transportovať ionty, čo z nich robí ideálne ,,pokusné králiky“ pre testovanie farmaceutík slúžiacich k liečbe tinnitusu. Vedci zo spoločnosti Autifony spolu s akademickým spolupracovníkmi vyvinuli malomolekulárny liek posilňujúci funkciu Kv3 kanálov. Pri testu s hlodavcami znížil liek spontánnu nervovú aktivitu v sluchovom systéme stredného mozgu. ,, Tlmíme tú aktivitu , ktorá je považovaná za strojcov falošných vnemov“ hovorí Large. Vďaka naším predklinickým testom sme si istý , že čoskoro dosiahneme zaujímavých výsledkov i v liečbe tinnitusu u ľudí.

Vedci v Autifony momentálne vyberajú pacientov pre druhú fázu klinických testov. Na rozdiel od Auris Medical sa Autifony zameriava na ľudí, ktorí už majú tinnitus v mozgu a trpí touto poruchou najmenej 6 mesiacov. ( ale nie viac ako 18 mesiacov) Liečba zatiaľ spočíva v tom, že pacient berie jednu tabletku denne po dobu 28 dní –doba ideálnej liečby nie je stále známa.

Autifony je unikátny v tom, že používa liek, ktorý bol vlastne vytvorený na základe nápadu znížiť hyperexcitabilitu v nervovom systéme,“ dodáva Large.

 

„Preškolenie“ mozgu

Klinickými testmi práve prechádza aj tretia potencionálna liečba, ktorá je určená pre pacientov trpiacich chronickým tinnitusom dlhši než 18 mesiacov. Táto metóda, vedená spoločnosťou MicroTransponder, vychádza z desiatok liet starej liečby epilepsie a depresie – z tzv. stimulácie blúdivého nervu (nervus vagus, viac VNS). Tuto liečbu už podstúpilo viac ako 90 000 pacientov.

Spoločnosť MicroTransponder vznikla v laboratóriu Michaela Kilgarda na Texaskej univerzite v Dallasu, kde Engineer pracoval na svomjo postdoktorskom výskume. V roku 1998 vydal Kilgardův tím štúdiu, v ktorej na krysách demonštroval, že priama stimulácia bazálnich ganglií (nucleus basalis) v prednom mozgu môže v kombinácii s prehraním konkrétneho tónu zmeniť spôsob, akým sluchová kôra mozgová vníma zvuky. Vedci neskôr dokázali  docieliť rovnakého efektu pomocou stimulácie jednoduchšie  dostupného blúdivého nervu, ktorý vedie do bazálních ganglií.

Sluchové mapy sa v mozgu ľudí postihnutých tinnitusom, dokážu pretvoriť samy bez vonkajšieho podnetu. Slimák vo vnútornom uchu obsahuje tisíce vnútorných vláskových buniek a každá z týchto buniek je prispôsobená jednej danej frekvencii. Keď sa tieto bunky poškodia, či už hlasitým zvukom, zápalom či iným pričineným, mozog začne trpieť nedostatkom prijatých zvukových dát v určitých frekvenciách. V dôsledku tohto javu začnú neuróny u podobných frekvenciách rozširovať svoju pôsobnosť, aby tak boli nahradené chýbajúce frekvencie. Tieto susediace neuróny sa spontánne aktivujú a odosielajú falošné signály, ktoré v konečnom výsledku vnímame ako zvuky príznačné pre tinnitus. Tomuto by sa podľa Kilgarda dalo zabrániť „preškolením“ sluchovej kôry a to práve kombináciou tónov a elektrické stimulácie. „Je možné, že existujú špecifické druhy sluchovej stimulácie, ktoré by mohli mať liečivý efekt,“ hovorí Langguth.

Pri pokusoch na krysách, ktorým bol sluch poškodený hlasitým zvukom, bola liečba touto stimuláciou zatiaľ úspešná a tinnitus zastavený. Liečba, ktorá je teraz testovaná na ľuďoch , vyžaduje dva rezy: jeden do krku a druhý do hrudi, kde je vložená helikálna elektróda, ktorá sa obtočí okolo ľavého blúdivého nervu v krku a prepojí sa s pulzovým generátorom v hrudi. Vedci určia výšku pacientovho tinnitusu tak, že púšťajú  rôzne tóny kým pacient nedá signál, že sa jedná o ten istý zvuk. Potom spárujú tóny podobné (ale nie tie isté ) výške tónu tinnitusu so stimuláciou blúdivého nervu v polsekundových  pulzoch. Cieľom je naučiť mozgové oblasti, ktoré sa samovoľne aktivujú a spôsobujú tinnitus, aby reagovali len na tie frekvencie, ktoré ucho naozaj počuje. „Vlastne to vracia mapu sluchovej kôry spať do normálu,“ hovorí Engineer. Samotná stimulácia blúdivého nervu alebo počúvanie tónov nestačí, kľúčom je ich spojení. Doba liečby je 6 týždňov a vyžaduje 2,5 hodiny počúvacieho sedenia denne.

V prípravnej belgickej štúdii, ktorej sa zúčastnilo 10 pacientov trpiacich chronickým tinnitusom, sa podarilo zlepšiť stav u poloviny z nich. Vedci okrem toho zistili, že liečba nie je tak účinná u pacientov užívajúcich antidepresíva. Stimulácia blúdivého nervu totiž spôsobuje uvolňovanie neurotransmiterú norepinefrinu (noradrenalinu) a acetylcholinu, pričom antidepresíva toto uvolňovanie  narušujú, a tým bránia v liečbe. Po tejto testovacej štúdii nasledovala vačšia štúdia, zahrňovala 30 pacientov na štyroch rôznych miestach v Spojených štátoch a bola ukončená v apríli minulého roku. Jej najčastejším vedľajším účinkom bol chraptivý hlas, inak je však liečba považovaná za bezpečnú a výsledky sa zdajú byť sľubné. J

 

Výhľad do budúcnosti

Hoci stále nebol objavený spôsob ako tinnitus účinne odstrániť, podľa, optimistického Meyera z Auris Medical sa pacientom trpiacim tinnitusom blýska na lepšie časy. „Behom uplynulých rokov sme získali obrovské množstvo nových informácii. Dnes vieme to, o čom sme pred 10 rokmi nemali ani tušenie,“ tvrdí. Verí, že okrem terapií priebežne testovaných na pacientoch s akútnym tinnitusom sa v budúcnosti podarí vyvinúť takisto účinnú liečbu chronického tinnitusu.

Do tej doby bude mať ďalší výskum patologické fyziológie zásadný význam pre rozvoj cielenej liečby. „Neexistuje iba jeden druh tinnitusu. Pravdepodobne existuje viacej podôb, ktoré sa od sebe líšia svojimi jednotlivými mechanizmy,  a na každou z nich je nutné aplikovať inú formu liečby,“ tvrdí Langguth. Dodáva, že do budúcna bude vývoj farmaceutík výrazne ovplvvňovaní štúdiami, ktoré pomáhajú vedcom lepšie vymedziť tieto rozdielne typy tinnitusu a zaradiť ich do klinicky významných podskupín.

Podľa Barbary Domayne-Hayman, riaditeľky firmy Autifony, je vývoj v oblasti sluchu tam, kde bola oftalmológia  pred 10 či 12 rokmi. V tej dobe sa totiž hlavní vedecká komunita toľko nezameriavala na jednotlivé očné vady, zatiaľ čo dnes je to veľmi aktuálna téma. „Zdá sa, že ušní lekárstvo ide v tých istých stopách,“ dodáva.

 

Zdroj: http://www.itinnitus.cz/od-ucha-az-k-mozku-vyzkum-tinnitu-je-na-vzestupu/

http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/43843/title/The-Sounds-of-Silence/

 

Pridaj komentár